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导读：淋奉承（LN）转机是（NSCLC）的主要转机蹊径之一，被以为是患者预后不睬念念的主要原因。尽管淋巴管生成是介导LN转机的关键经由，但NSCLC中波及淋巴管生成和LN转机的调控机制尚不判辨。
im体育入口11月4日，中国医学科学院北京协和病院李单青与中山大学陈长昊共同在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表题为“SUMOylation-triggered ALIX activation modulates extracellular vesicles circTLCD4-RWDD3 to promote lymphatic metastasis of non-small cell lung cancer”的征询论文，咱们的征询收尾揭示了 SUM 化 hnRNPA2B1 指引的 EV-packaged 的circTLCD4-RWDD3 促进 NSCLC LN 转机的精准机制，标明EV-packaged 的 circTLCD4-RWDD3 可能是针对 LN 转机性 NSCLC 的潜在融合靶点。
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赌徒https://www.nature.com/articles/s41392-023-01685-0
征询配景
01
肺癌是群众癌症关系升天的主要原因，亦然群众第二大最常见的恶性肿瘤。简短 85% 的肺癌吊唁小细胞肺癌（NSCLC）。淋奉承（LN）转机是 NSCLC 的主要转机蹊径，是患者预后的蹙迫目的，指引患者的 5 年生计率从 75% 恶化到 20%。此外，尽管 LN 转机在 NSCLC 中的关键作用还是得到充分证据，但对关系调控机制的有限相识极地面不容了针对 LN 转机性 NSCLC 的灵验靶向融合的发展。
淋巴管生成是指淋巴管从事前存在的淋巴网罗中萌生，这是转机后劲的象征，通过促进肿瘤细胞扩散到淋巴系统，动作肿瘤 LN 转机的中心和限速经由发生。先前的征询标明，肿瘤组织中不受限度的淋巴管生成是 NSCLC LN 转机的关键展望因子。肿瘤细胞与淋巴管之间的相互作用通过多种信号分子的相互传递是刺激肿瘤淋巴管生成的常见神色，其中细胞外囊泡（EVs）是内源性纳米级膜颗粒，可输送分子货色以介导细胞间通信并促进肿瘤淋巴管生成。靶向肿瘤细胞开首的EVs阻断肿瘤细胞与淋巴内皮细胞之间的生物货色传递，在阻挠肿瘤淋巴管生成和LN转机方面推崇出很大的作用。然则，NSCLC开首的EVs在NSCLC淋巴管生成和LN转机中的竟然生物学作用和潜在机制仍然很猛进程上是未知的，需要进一步表现。
www.crownbetszonehomehub.com征询进展
02
鉴于淋巴管生成在介导肿瘤LN转机中的关键作用，咱们在体外征询了EV-packaged的circTLCD4-RWDD3对NSCLC淋巴管生成的影响。与其他NSCLC细胞系或BEAS-2B平方肺上皮细胞的EV比较，先前被解说具有高LN转机倾向的A549和H1299细胞的EV在更猛进程上促进了HLEC的迁徙和管酿成。这一不雅察收尾与A549和H1299细胞囊泡中较高水平的circTLCD4-RWDD3一致。此外，与对照组比较，来自circTLCD4-RWDD3敲低的A549和H1299细胞的EV显赫毁伤了HLECs的迁徙和管酿成，而来自circTLCD4-RWDD3上调的A549和H1299细胞的EVs显赫增强了HLEC的迁徙和管酿成（图2a）。此外，皇冠体育咱们通过转染靶向 TLCD4-RWDD3 外显子 2 上游内含子上游 Alu 序列界限的配对 gRNA，告捷竖立了 circTLCD4-RWDD3-敲除 （circTLCD4-RWDD3KO） NSCLC 细胞系，从而删除了关键的 Alu 元件，并解说与对照组比较，来自 circTLCD4-RWDD3KO A549 和 H1299 细胞的 EV 显赫阻挠了 HLEC 的管酿成和迁徙。要而论之，这些收尾标明，NSCLC细胞分泌的EV-packaged的circTLCD4-RWDD3促进HLEC的管酿成和迁徙，从而在体外指引NSCLC的淋巴管生成。
EV-packaged 的 circTLCD4-RWDD3 体外促进 NSCLC 淋巴管生成
皇冠体育征询收尾
03
在这项征询中，咱们领受高通量测序轻薄了一种新式环状RNA（circRNA），circTLCD4-RWDD3，它在LN转机性NSCLC的细胞外囊泡（EVs）中显赫上调，况且与来自多中心临床队伍的NSCLC患者的OS和DFS恶化呈正关系。下调EV-packaged的 circTLCD4-RWDD3 的抒发在体外和体内均阻挠 NSCLC 的淋巴管生成和 LN 转机。从机制上看，circTLCD4-RWDD3 与 hnRNPA2B1 发生物理相互作用，并通过上调 UBC9 介导 hnRNPA2B1 K108 残基的 SUMO2 修饰。随后，circTLCD4-RWDD3指引的SUMO化hnRNPA2B1被ALIX的SUMO相互作用基序（SIM）识别并激活ALIX召募ESCRT-III，从而促进circTLCD4-RWDD3分选为NSCLC细胞繁衍的EV。此外，EV-packaged的circTLCD4-RWDD3被淋巴内皮细胞内化，激活PROX1的转录，导致NSCLC的淋巴管生成和LN转机。蹙迫的是，通过 ALIX 或 hnRNPA2B1 的 K108 残基中的突变 SIM 阻断 EV 介导的 circTLCD4-RWDD3 的传递，阻挠了 NSCLC 体内淋巴管生成和 LN 转机。
国际博彩平台EV-packaged的circTLCD4-RWDD3促进NSCLCLN转机的潜在机制表现图
要而论之，咱们的征询表现了一种新的机制，即 SUMO化 hnRNPA2B1 通过与 ALIX 中的 SIM 基序相互作用促进 ALIX 激活，促进 EV-packaged的 circTLCD4-RWDD3，导致 NSCLC 的淋巴管生成和 LN 转机。系统表现 SUMO 化依赖性 EV-packaged的 circTLCD4-RWDD3 促进 NSCLC LN 转机的机制，领导 EV-packaged的 circTLCD4-RWDD3 是 LN 转机性 NSCLC 的灵验融合靶点。
皇冠比分参考尊府：
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01685-0
注：本文旨在先容医学征询进展，弗成动作融合决策参考。如需得回健康带领，请至正规病院就诊。
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